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                          生物全合成的自組裝納米疫苗取得新進展
                          2020-09-03 |     【關閉窗口】
                              

                            新型疫苗的快速研制对于防治突发感染病和重大疾病具有关键意义,而疫苗的组分设计、剂型构建、制备工艺与其应用效果和转化潜力密切相关。近日,过程工程所与军事医学研究院生物工程研究所合作,采用生物全合成技术构建了一种自组装蛋白纳米颗粒,以此为“底盘”制备的多糖和多肽类纳米疫苗,在多种动物模型中均展现出良好的安全性和高效的免疫应答水平,显著增强了感染病预防和肿瘤治疗的效果。相关工作发表于Advanced Materials(DOI:https://doi.org/10.1002/adma.202002940)。 

                            图 1 生物全合成纳米疫苗的制备及其免疫机制:(a)疫苗“底盘”的模块化设计及抗原组合示意图;(b)基于生物全合成的多肽及多糖结合疫苗的制备原理图;(c)纳米疫苗引发高效免疫应答的机制图。 

                            針對現有納米疫苗體系制備工藝繁瑣、抗原負載量低、機體免疫應答較弱等難題,研究人員通過將細菌毒素B5(能夠與細胞表面受體神經節苷脂結合)和非天然三聚體肽融合,構建了一種安全高效的自組裝納米疫苗“底盤”,用于新型疫苗的按需快速構建。 

                            該納米疫苗底盤爲生物合成的蛋白骨架,避免了外源性合成材料的引入,保證了疫苗使用的安全性。同時,采用融合表達或蛋白糖基化修飾策略,可輕松實現多肽、多糖等不同類型抗原在“底盤”上的高效負載,無需額外化學偶聯過程。另外,相比于單純抗原,納米疫苗避免了抗原在注射部位的快速清除,同時實現了淋巴結的有效富集。在無需額外添加佐劑的情況下,納米疫苗能夠快速激活抗原提呈細胞,並促進對抗原的攝取和交叉提呈,進而強化後續的免疫應答水平。 

                            基于該納米底盤構建的多糖結合疫苗在小鼠、猴等多種動物模型中成功誘導生成了針對志賀氏菌和甲型副傷寒沙門氏菌的高水平保護性抗體,其抗體滴度遠優于商品化鋁佐劑劑型。而基于該納米底盤構建的腫瘤疫苗同樣表現優異,能夠快速激發小鼠體內的細胞免疫應答,顯著抑制腫瘤生長並延長了小鼠存活時間。這種通用的“底盤”策略及模塊化組合的疫苗設計理念,爲抗腫瘤、抗細菌、抗病毒等高效疫苗的研發提供了新的思路。 

                            图 2 纳米疫苗在食蟹猴模型中的免疫效果评价。(a)纳米疫苗免疫效果评价流程图;(b)纳米疫苗的淋巴结靶向能力考察;(c)不同疫苗制剂免疫后的淋巴结大小;(d)不同疫苗制剂免疫后特异性抗体滴度水平;(e)抗体介导的血清杀菌能力;(f)血液中分泌颗粒酶B的CD8+ T细胞的百分比;(g)效应T细胞针对靶细胞的特异性杀伤能力;(h-i)纳米疫苗安全性评价。 

                            自2006年起,过程工程所生化工程国家重点实验室生物剂型与生物材料团队的马光辉研究员和魏炜研究员对先进疫苗递送系统进行了率先探索和深入研究,发现和创制了一系列疫苗新剂型,解决了抗原免疫原性差、生物利用度低等难题,在肿瘤、乙肝、流感等重大疾病和感染病的预防和治疗研究中取得显著进展,相关工作相继发表于Nat Mater 2018, 17, 187、Nat Commun 2017, 8, 14537、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Adv Mater 2018, 31, 1801067、Adv Sci 2017, 4, 1700083、ACS Cent Sci 2019, 5, 796、Small 2018, 14, 1704272、Biomaterials 2015, 41, 1等期刊上,部分剂型已通过伦理批准进入临床前和临床研究。 

                            军事医学研究院病原微生物生物安全国家重点实验室王恒樑研究员和朱力副研究员团队长期致力于病原微生物致病机制及其防控研究,特别是在细菌多糖结合疫苗的生物合成研究中取得显著进展,采用具有自主知识产权的细菌蛋白O-糖基化系统成功合成了针对志贺氏菌、甲型副伤寒沙门氏菌、布氏杆菌等新型疫苗,革新了传统的细菌多糖结合疫苗制备方法,相关工作相继发表于ACS Appl Mater Interfaces 2019, 11, 44933、mBio 2016, 7, e00443、npj Vaccines 2018, 3, 4、Microorganisms 2020, 8, 436等,已授权国内专利2项。 

                            雙方團隊基于以往研究基礎,利用生物合成和納米組裝相結合的策略,共同合作研發了該疫苗新劑型。潘超博士、吳軍研究員和卿爽博士研究生爲本論文的共同第一作者,王恒樑研究員、馬光輝研究員、魏炜研究員和朱力副研究員爲共同通訊作者。相關工作得到了國家自然科學基金群體項目/重點項目、國家科技重大專項、國家重點研發計劃項目和中科院戰略先導科技專項等支持。 

                            (生物劑型與生物材料研究部)

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